La ciencia tras la hipertermia
Introducción
La hipertermia, es una aplicación terapéutica que induce calor en un cuerpo para aumentar, de manera controlada, la temperatura de determinados órganos y tejidos en un rango que oscila entre los 41° C y 45° C. En el caso concreto de la oncología, la hipertermia se utiliza para elevar la temperatura de una región del cuerpo afectada por el cáncer con el fin de contrarrestar la progresión del tumor.
Muchos estudios clínicos sobre una variedad de tipos de tumores han demostrado efectos sinérgicos de la hipertermia con tratamientos oncológicos tradicionales tales como la quimioterapia y la radioterapia.
La terapia de la hipertermia se ha desarrollado en oncología basándose en el hecho de que, a diferencia de las células normales de tejido (células sanas), las células tumorales son más sensibles a temperaturas dentro del intervalo que va desde los 40ºC a los 45ºC. La eficacia del calor en los tumores viene relacionada con la combinación peculiar de la hipoxia, deficiencia de nutrientes y acidosis en las células tumorales (Hildebrandt et al, 2002;. Engin K. et al, 1996;. Dewey et al, 1994;. Streffer y col ., 1987; Giovannella et al 1977; Strom et al, 1977).
Sin embargo, en la mayoría de los casos, el calentamiento de todo el tumor a temperatura moderada es difícil de obtener, por lo tanto la aplicación de hipertermia como una sola modalidad de tratamiento oncológico puede ser limitada. Por otro lado, muchos estudios clínicos sobre una variedad de tipos de tumores han demostrado efectos sinérgicos de la hipertermia con tratamientos oncológicos tradicionales tales como la quimioterapia y la radioterapia. Se ha afirmado que la hipertermia puede mejorar de manera significativa los efectos de radioterapia y quimioterapia por lo que este tratamiento resulta un potente coadyuvante en la terapia del cáncer.
En muchos casos, sin duda, la hipertermia ha resultado ser un enfoque eficaz cuyo potencial debería aprovecharse mejor. Muchos estudios biológicos y clínicos han demostrado algunos efectos de la hipertermia entre los que vamos a destacar:
- Perjudicial para el ADN y las proteínas
- Causa acreción de proteínas;
- Induce daño oxidativo en la célula y la membrana mitocondrial;
- Inducir cierto grado de inmunogenicidad-tumoral a través de la estimulación HSPs;
- Inhibe la reparación del ADN tras quimioterapia o radioterapia;
- Mejora las tasas de interacción de varios medicamentos contra el cáncer
- Aumenta de la liberación de fármaco in situ;
- Devuelve, hasta cierto punto y bajo ciertas condiciones, la sensibilidad a fármacos a las células resistentes a los medicamentos;
- Es más bien una terapia segura. Los resultados desfavorables son raros y de poca entidad, o ninguno en absoluto
Los mecanismos de citotoxicidad del calor
Los estudios «In Vitro» han sido realmente útiles en la mejora de algunos aspectos de los efectos citotóxicos del calor. Conozcamos a continuación los principales:
Daños a la síntesis de ADN y desnaturalización de las proteínas.
Las fases en las que se producen la formación de nuevas replicas y la reorganización de ADN naciente en la cromatina madura, han resultado ser las fases sensibles al calor (Warters et al., 1988).
Durante la fase S, el daño cromosómico es observable, como resultado de una disfunción del aparato de replicación (Iliakis et al., 2004).
Durante la fase G1, se ha observado que la citotoxicidad del calor se produce de forma rápida en lugar del modo lento más común. El modo rápido prevalece durante los primeros días tras la hipertermia, y se caracteriza por el desprendimiento de las células y la inhibición de las tasas de proteína, ARN, y la síntesis de ADN.
El modelo de muerte lenta se hace evidente una vez que las células se han recuperado totalmente de la inhibición inducida por el calor de la síntesis macromolecular y el desprendimiento de células ha cesado (Vidair et al., 1988).
En concreto, tras haber sido calentadas, las células se recuperan de su retraso del ciclo celular y progresan a través del ciclo en la fase G2, aunque en esa etapa muchos de ellos parecen tener un centrosoma fragmentado que daría lugar a células multinucleadas. Esta fragmentación de centrosomas de la célula se atribuye a la desorganización inducida por calor en el material pericentriolar. (Vidair et al., 1993). Una observación adicional de interés en las fases que siguen a la hipertermia es el crecimiento a nivel celular de varias proteínas (Chu et al, 1993;.. Vanderwaal et al, 2004).
Daño mitocondrial
La estructura de la membrana y las mitocondrias de las células tumorales sufren daño oxidativo causado por la hipertermia. Las células tumorales están mucho más expuestas a este tipo de daño en la medida en que su eficiencia reductora disminuye a causa de sus metabolismo característico (Mondovì et al., 1969.)
Inducción de calor de choque en proteínas y la inmunogenicidad específica del tumor
Cuando las células son sometidas a choque térmico, responden sintetizando un grupo específico de proteínas (proteínas de choque térmico-HSP). Éstas, se comportan como acompañantes y son responsables de la termo-resistencia que se supera tras repetidas exposiciones al calor. Además de lo expuesto, se ha llegado a una interesante observación sobre las HSP en la terapia del cáncer: pueden inducir inmunogenicidad tumoral.
Se ha observado recientemente que estas moléculas permiten la expresión de una variedad de péptidos, incluyendo péptidos antigénicos capaces de producir una respuesta inmune (Srivastava et al, 2005;. Castelli et al, 2001.).
Hipertermia como apoyo a las terapias tradicionales contra el cáncer
La terapia de hipertermia (HT), desde hace mucho tiempo, se ha utilizado como apoyo a las tradicionales de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) y una combinación de ambos (Modalidad Triple, o TM). Combinando HT con RT o QT puede aumentar el grado de éxito a corto y largo plazo de la terapia contra el cáncer. También se ha observado que HT permite a los médicos reducir las dosis de medicamentos contra el cáncer y RT administrados a los pacientes (Falk y Issels 2001).
La reducción de las dosis de ayuda, en consecuencia, a la reducción de los efectos secundarios del tratamiento contra el cáncer.
Resumen los ensayos clínicos aleatorios
Varios ensayos clínicos aleatorios sobre el uso de la hipertermia como terapia coadyuvante a la radioterapia y / o quimioterapia o en modalidad de triple (QT+RT+HT) han mostrado resultados significativos. Se enumeran en la siguiente tabla.
